Thuốc Erlotinib giá bao nhiêu trong điều trị ung thư phổi

Thuốc Erlotinib giá bao nhiêu trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư trên toàn thế giới. Các phương pháp điều trị tiêu chuẩn như hóa trị, xạ trị và phẫu thuật đã đạt đến một cao nguyên trong căn bệnh này. Do đó, các lựa chọn thay thế cho điều trị thông thường, như các liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử mới, là cần thiết. Nhắm mục tiêu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) đã đóng một vai trò trung tâm trong việc thúc đẩy nghiên cứu, điều trị NSCLC và kết quả bệnh nhân trong vài năm qua. Có hai chất ức chế tyrosine kinase của EGFR được phê duyệt để điều trị NSCLC tiên tiến: gefitinib và erlotinib. Trong số này, Thuốc erlotinib đã cho thấy một sự cải thiện đáng kể về tỷ lệ sống trung bình, chất lượng cuộc sống, và các triệu chứng liên quan trong một quần thể bệnh nhân NSCLC tiên tiến và di căn ở vùng thứ hai hoặc thứ ba. Hơn nữa, erlotinib có hoạt tính chống ung thư đáng kể trong điều trị đầu tay. Hơn nữa, các yếu tố dự đoán hiệu quả của erlotinib, bao gồm các đặc điểm lâm sàng, bệnh lý và phân tử, đã được nghiên cứu. Một loạt các nghiên cứu được lên kế hoạch để đóng góp cho sự hiểu biết của chúng tôi về vai trò của Thuốc erlotinib trong điều trị NSCLC. Các lĩnh vực nghiên cứu lâm sàng chính là đánh giá erlotinib: trong điều trị bổ trợ, kết hợp với hóa trị và / hoặc xạ trị trong bệnh tiến triển cục bộ, trong liệu pháp đầu tiên của bệnh tiến triển,

Vai trò của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) là nguyên nhân gây tử vong ung thư thường gặp nhất trên thế giới, tuy nhiên tiến triển với các tác nhân hóa trị liệu trong bệnh này đã đạt đến một cao nguyên [ 1 , 2 ]. Do đó, phương pháp điều trị mới là cần thiết. Nhắm mục tiêu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) đã đóng một vai trò trung tâm trong việc thúc đẩy nghiên cứu, điều trị NSCLC và kết quả bệnh nhân trong vài năm qua.

EGFR là một thành viên của họ ErbB của các thụ thể màng tế bào, là trung gian quan trọng của sự phát triển, biệt hóa và sống sót của tế bào. EGFR (còn được gọi là ErbB-1 / HER-1) là một glycoprotein xuyên màng 170 kDa, bao gồm một miền ngoại bào nhận biết và liên kết với các phối tử cụ thể, một miền xuyên màng kỵ nước liên quan đến các tương tác giữa các tế bào, màng tế bào. và một miền nội bào có chứa hoạt động enzyme tyrosine kinase. Quá trình truyền tín hiệu tế bào gia đình ErbB sử dụng các phối tử giống như EGF bao gồm biến đổi yếu tố tăng trưởng α (TGF-α), ameraldgulin, EGF gắn với heparin, epiregulin, đâygulin, neuregulins [ 3 , 4] và betacellulin [ 3 ]. EGFR được biết là liên kết với ái lực cao với một số phối tử, bao gồm EGF, ameraldgulin và TGF-α.

Sự hình thành kích thước kích hoạt miền tyrosine kinase (TK) nội bào. Điều này kích hoạt quá trình tự phosphoryl hóa các dư lượng tyrosine khác nhau trong miền đầu cuối xúc tác C của TK. Các dư lượng tyrosine được phosphoryl hóa liên kết với các protein tuyển dụng đóng vai trò là chất nền cho sự truyền tín hiệu qua trung gian EGFR. Những thứ này liên kết EGFR với các con đường tác nhân hạ lưu khác nhau như con đường protein kinase (MAPK) được kích hoạt bằng mitogen, kích hoạt sự tăng sinh tế bào, hoặc con đường phosphatidylinositol-3′-kinase. ức chế apoptosis [ 5 , 6 ].

Người ta nhận ra rằng con đường autocrine phụ thuộc vào EGFR đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và tiến triển của ung thư biểu mô ở người, bao gồm NSCLC.

NSCLC là một trong những bệnh ung thư biểu mô được đặc trưng bởi mức độ biểu hiện cao của các thành viên thuộc họ phối tử và thụ thể EGFR [ 3 ]. Sự biểu hiện quá mức của EGFR cũng đã được chứng minh trong các tổn thương tiền liệt tuyến phế quản, cho thấy con đường qua trung gian EGFR có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc gây ung thư phổi.

Có hai loại thuốc chống EGFR đã cho thấy hoạt động lâm sàng trong NSCLC. Đây là các kháng thể đơn dòng (mAbs) hướng vào miền ngoại bào của EGFR và các chất ức chế tyrosine kinase trọng lượng phân tử thấp (TKIs) ức chế hoạt động tyrosine kinase của EGFR, nói chung bằng cách cạnh tranh với ATP cho vị trí gắn ATP. Dựa trên cơ chế hoạt động của chúng, các TKI EGFR phân tử nhỏ có thể được phân biệt thành các TKI có thể đảo ngược hoặc không thể đảo ngược và được chọn lọc cho EGFR hoặc cũng hoạt động chống lại các thành viên khác trong gia đình EGFR.

Các cơ chế hoạt động và tác dụng sinh học của mAbs và TKI phân tử nhỏ có thể khác nhau (lộ trình quản lý, phân phối sinh học, khởi phát điều hòa EGFR, kích hoạt tiềm năng các chức năng miễn dịch), và điều này có thể phù hợp về mặt lâm sàng. Tuy nhiên, tác dụng chống ung thư của ức chế EGFR trong các mô hình ung thư ở người là: ức chế sự tăng sinh tế bào ung thư khi bắt giữ chu kỳ tế bào G 0 / G 1 và trong một số trường hợp, gây ra apoptosis; antiangiogenesis thông qua sự ức chế sản xuất yếu tố tăng trưởng angiogen; ức chế xâm lấn và di căn; và tăng cường hoạt động chống ung thư của thuốc gây độc tế bào và xạ trị.

Có hai chất nhắm mục tiêu phân tử chống EGFR được phê duyệt để điều trị NSCLC tiên tiến: gefitinib (Iressa®; AstraZeneca, Wilmington, DE) và erlotinib (Tarceva®; Genentech, South San Francisco, CA). Vào tháng 5 năm 2003, với thủ tục phê duyệt nhanh chóng của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), gefitinib đã được phê duyệt là cứu cánh cho liệu pháp thứ ba cho NSCLC. Tuy nhiên, FDA, vào tháng 6 năm 2005, đã hạn chế sử dụng gefitinib chỉ cho những bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng mở hoặc tiếp tục hưởng lợi từ việc điều trị đã bắt đầu. Do đó, gefitinib đã bị loại khỏi thị trường Mỹ; nó được đăng ký ở một số quốc gia khác trên toàn thế giới. Erlotinib đã được FDA chấp thuận vào tháng 11 năm 2004,

Thuốc Erlotinib trong điều trị ung thư phổi

Nghiên cứu giai đoạn II

Erlotinib có dược động học phụ thuộc vào liều. Liều dùng hàng ngày không dẫn đến tích lũy thuốc. Erlotinib ở mức 150 mg / ngày được xác định là liều dung nạp tối đa mà tại đó nồng độ huyết tương có liên quan đến sinh học đã đạt được, và liều này được khuyến nghị cho các thử nghiệm pha II [ 8 ]. Một thử nghiệm giai đoạn II đã được thực hiện để đánh giá erlotinib trong NSCLC chịu lửa tiên tiến [ 9]. Kết quả của thử nghiệm pha II ở 52 bệnh nhân cho thấy đáp ứng hoàn toàn ở hai bệnh nhân (4%), đáp ứng một phần (PR) ở năm bệnh nhân (9%) và bệnh ổn định kéo dài (SD) ở 22 bệnh nhân (39%). Thời gian sống sót trung bình (MST) là 8.4 tháng. Các triệu chứng ung thư phổi (mệt mỏi, khó thở, ho) được cải thiện khi sử dụng erlotinib.

Erlotinib là một tác nhân duy nhất cũng đã được thử nghiệm dưới dạng điều trị đầu tay ở bệnh nhân NSCLC tiên tiến [ 10 ]. Năm mươi ba bệnh nhân ngây thơ trong hóa trị liệu với NSCLC giai đoạn IIIB / IV đã nhận được erlotinib uống (150 mg / ngày). Tỷ lệ không xâm lấn trong 6 tuần là 52,8% (28 trong số 53 bệnh nhân). Tỷ lệ phản hồi khách quan (OR) là 22,7% và MST là 391 ngày.

Phản ứng thường gặp ở phụ nữ hơn nam giới và xảy ra chủ yếu ở những người mắc ung thư biểu mô tuyến (bao gồm mô học ung thư biểu mô phế quản phế quản) và ở những người không hút thuốc. Tuy nhiên, phản ứng cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân có mô học khối u khác và ở những người hút thuốc trước đây hoặc hiện tại.

Một nghiên cứu tương tự giai đoạn II đã được thực hiện để đánh giá erlotinib là đơn trị liệu đầu tay ở 80 bệnh nhân cao tuổi ngây thơ hóa trị liệu (≥70 tuổi) mắc bệnh giai đoạn III / IV [ 11 ]. Có tám PR (10%) và 33 bệnh nhân (41%) trải qua SD trong 2 tháng hoặc lâu hơn. MST là 10,9 tháng. Tỷ lệ sống 1 và 2 năm lần lượt là 46% và 19%. Độc tính của erlotinib trong quần thể này so sánh thuận lợi với các nghiên cứu khác được thực hiện ở những bệnh nhân mắc NSCLC> 70 tuổi.

Nghiên cứu pha III

Trong NSCLC tiên tiến, hóa trị liệu giúp giảm triệu chứng và cải thiện khả năng sống sót một cách khiêm tốn. Hóa trị liệu bậc hai với docetaxel [ 12 , 13 ] có thể kéo dài sự sống sau khi điều trị bằng bạch kim. Hơn nữa, pemetrexed đã được chấp thuận cho điều trị bậc hai, bởi vì nó đã được chứng minh rằng pemetrexed không thua kém, về hiệu quả lâm sàng, đối với docetaxel, nhưng với tác dụng phụ ít hơn đáng kể [ 14 ]. Ngược lại, có ít lựa chọn có sẵn cho việc điều trị bệnh nhân mắc bệnh tiến triển sau thất bại trong các liệu pháp thứ hai [ 15]. Để đánh giá liệu hoạt động lâm sàng erlotinib ở bệnh nhân NSCLC chịu hóa trị liệu cũng có thể có hiệu quả trong việc kéo dài thời gian sống sót, Nhóm thử nghiệm lâm sàng của Viện Ung thư Quốc gia Canada đã tiến hành thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III, có tên BR.21, trong đó erlotinib được so sánh với giả dược trong giai đoạn Bệnh nhân NSCLC III / IV đã thất bại trong hóa trị liệu tuyến một hoặc hai [ 16]. Tổng cộng có 731 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1 để nhận erlotinib với liều 150 mg / ngày hoặc giả dược. Những bệnh nhân này đã bị NSCLC di căn mà trước đó đã được điều trị bằng một chế độ hóa trị liệu tiêu chuẩn (50% bệnh nhân) hoặc với hai chế độ hóa trị liệu (50% bệnh nhân). Hầu như tất cả các bệnh nhân được hóa trị liệu dựa trên bạch kim. Tỷ lệ OR là 8,9% ở nhóm erlotinib và <1% ở nhóm giả dược ( p <0,001). Thời gian trả lời trung bình lần lượt là 7,9 tháng và 3,7 tháng. MST là 6,7 tháng đối với những người trong chế độ erlotinib so với 4,7 tháng đối với những người trong nhóm giả dược ( p<.001; tỷ lệ nguy hiểm [HR], 0,7; Khoảng tin cậy 95% [CI], 0,58 trừ0,85). OR thường gặp hơn ở phụ nữ (14% so với 6%; p = 0,0065), ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến, so với các mô hình khác (14% so với 4,1%; p <0,0001) và ở bệnh nhân không có tiền sử hút thuốc (25 % so với 4%; p <.0001).

Đánh giá chất lượng cuộc sống (QoL), được xác định là thời gian suy giảm đáng kể về mặt lâm sàng trong ba triệu chứng ung thư phổi phổ biến, cho thấy bệnh nhân dùng erlotinib có thời gian trung bình lâu hơn đáng kể đối với cả ba triệu chứng: 4,9 so với 3,7 tháng đối với ho ( p = 0,04), 4,7 so với 2,9 tháng đối với khó thở ( p = 0,04) và 2,8 so với 1,9 tháng đối với đau ( p = 0,03). Các phân tích đáp ứng QoL cho thấy 44%, 34% và 42% bệnh nhân dùng erlotinib có sự cải thiện trong ba triệu chứng này, tương ứng. Điều này được đi kèm với những cải thiện lớn hơn đáng kể về chức năng vật lý (31% cho erlotinib so với 19% cho giả dược; p= .01) và QoL toàn cầu (35% so với 26%; p <.0001) [ 17 ]. Phân tích QoL hỗ trợ lợi ích giảm nhẹ thực sự của erlotinib trong việc cải thiện không chỉ sự sống mà còn cả các triệu chứng.

Erlotinib kết hợp với hóa trị liệu trong điều trị đầu tiên của NSCLC đã được đánh giá trong hai thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, giả dược. Hai doublets bạch kim-based (carboplatin cộng paclitaxel hoặc cisplatin cộng gemcitabine) được đánh giá kết hợp với erlotinib trong Responses Tarceva® kết hợp với Paclitaxel và Carboplatin (TRIBUTE) và Tarceva® Lung Cancer tra (TALENT) thử nghiệm, tương ứng [ 18 , 19 ]. Trong nghiên cứu TRIBUTE,> 1.000 bệnh nhân mắc NSCLC giai đoạn IIIB / IV tiên tiến chưa được điều trị đã được ghi danh. MST cho bệnh nhân được điều trị bằng erlotinib là 10,6 tháng, so với 10,5 tháng đối với những người được điều trị bằng giả dược (HR, 0,99;p = 0,95; KTC 95%, 0,86 Vang1.16); tỷ lệ OR tương tự ở nhóm erlotinib và giả dược (tương ứng 21,5% so với 19,3%; p= .36). Ngoài ra, trong thử nghiệm TALENT, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong bất kỳ kết quả nào, với MST tương ứng là 301 so với 309 ngày. Do đó, không có lợi ích lâm sàng trong cả hai thử nghiệm và hiện tại sử dụng đồng thời erlotinib với hóa trị liệu không được khuyến cáo trong điều trị đầu tiên của NSCLC. Cũng không có lợi ích lâm sàng khi GEFITINIB được kết hợp với hóa trị liệu trong một trong hai thử nghiệm-Iressa tương tự NSCLC Trial Đánh giá Combination Therapy (nguyên vẹn) -1 (cisplatin cộng gemcitabine) và còn nguyên vẹn-2 (carboplatin cộng paclitaxel) [ 20 , 21 ]. Bảng 1 tóm tắt kết quả của các thử nghiệm pha III sử dụng erlotinib trong điều trị NSCLC tiên tiến.

Các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III với erlotinib trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển

Liệu pháp nhắm trúng đích thuốc Erlotinib trong điều trị ung thư phổi

Sự phát triển của liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử đã mở ra con đường mới để kết hợp các loại thuốc khác nhau ngăn chặn các con đường phân tử quan trọng cho sự phát triển và tiến triển của bệnh ung thư. Một cách tiếp cận hợp lý là sự kết hợp giữa các chất chống EGFR và các chất chống ung thư. Một số lượng lớn các bằng chứng thực nghiệm cho thấy nhiễu xuyên âm chức năng có liên quan, nghĩa là tín hiệu đường dẫn làm gián đoạn tín hiệu ở đường bên cạnh và có thể làm cho các tín hiệu bị lẫn lộn và giao thoa với nhau, giữa con đường EGFR và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) [ 22 ].

Một thử nghiệm giai đoạn I / II đã kiểm tra sự an toàn và hiệu quả của việc kết hợp liệu pháp erlotinib và bevacizumab ở những bệnh nhân mắc NSCLC không tiên tiến. Dữ liệu về hoạt động chống ung thư từ 40 bệnh nhân rất đáng khích lệ: OR được nhìn thấy ở 20% bệnh nhân và 65% bị SD; thời gian tiến triển là 7 tháng với MST là 12,6 tháng. Kết quả của nghiên cứu pha I / II này cho thấy sự kết hợp này được dung nạp tốt và hoạt động trong NSCLC [ 23 ].

Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, đa trung tâm, ngẫu nhiên đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu hoặc erlotinib. Một trăm hai mươi bệnh nhân NSCLC không tiên tiến, trước đây được điều trị bằng chế độ dựa trên bạch kim, đã được chọn ngẫu nhiên để nhận docetaxel hoặc pemetrexed cộng với giả dược (nhánh 1), docetaxel hoặc pemetrexed cộng với bevacizumab (cánh tay 2) hoặc bevacizumab Tỷ lệ không xâm lấn chung là 39% ở nhánh 1, so với 52,5% ở nhánh 2 và 51,3% ở cánh tay 3. Tỷ lệ bệnh nhân không bị tiến triển sau 6 tháng lần lượt là 21,5% so với 30,5% so với 33,6% (cánh tay 1 so với cánh tay 2 cộng với cánh tay 3 là 21,5% so với 31,8%). Tỷ lệ sống sau 6 tháng là 62,4% so với 72. 1% so với 78,3%, tương ứng (nhánh 1 so với nhánh 2 cộng 3 là 62,4% so với 74,7%). Dữ liệu được báo cáo trong thử nghiệm này dường như ủng hộ việc bổ sung bevacizumab vào hóa trị liệu hoặc erlotinib so với hóa trị liệu một tác nhân đơn độc [24 ].

Một thử nghiệm sorafenib giai đoạn I, một chất ức chế mạnh của Raf-1, cũng hoạt động chống lại VEGF-2, VEGF-3 và thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu, cộng với erlotinib gần đây đã chứng minh rằng sự kết hợp này là khả thi liều của cả hai tác nhân có độc tính chấp nhận được [ 25 ]. Trong nghiên cứu đó hứa hẹn hoạt động lâm sàng cũng được quan sát thấy ở một số loại khối u.

Dự đoán lâm sàng

Trong các thử nghiệm lâm sàng với EGFR TKI khác, gefitinib, cho thấy lợi ích lâm sàng dường như chỉ giới hạn ở một nhóm bệnh nhân cụ thể, cụ thể là phụ nữ, không bao giờ hút thuốc, bệnh nhân ung thư tuyến và bệnh nhân dân tộc châu Á. Tình trạng hút thuốc dường như là yếu tố dự báo mạnh nhất, với những bệnh nhân không bao giờ hút thuốc có khả năng đáp ứng lâm sàng cao nhất với gefitinib [ 26]. Những dự đoán lâm sàng về đáp ứng này đã được xác nhận trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, Đánh giá sự sống còn của Iressa® trong Ung thư phổi (ISEL), nghiên cứu về tác dụng của gefitinib đối với sự sống sót ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn III hóa trị liệu chịu lửa Điều trị bằng gefitinib không cải thiện tỷ lệ sống (MST, 5,6 so với 5,1 tháng) cho tổng dân số bệnh nhân. Tuy nhiên, dựa trên phân tích phân nhóm được đặt trước, điều trị bằng gefitinib dẫn đến khả năng sống sót lâu hơn đáng kể ở những người không bao giờ hút thuốc và bệnh nhân gốc Á [ 27 ].

Ngược lại, mặc dù giới tính nữ, ung thư tuyến, dân tộc châu Á và lịch sử không bao giờ hút thuốc dự đoán đáp ứng với erlotinib trong nghiên cứu BR.21, erlotinib có ảnh hưởng đáng kể đến sự sống sót trong tất cả các nhóm bệnh nhân [ 17 ]. Trên thực tế, mặc dù những người hút thuốc nam mắc ung thư biểu mô tế bào vảy không được coi là ứng cử viên lý tưởng để điều trị bằng erlotinib, trong nhóm này, MST dài hơn đáng kể ở những bệnh nhân dùng erlotinib ( n = 100) so với những bệnh nhân có đặc điểm tương tự ở nhóm giả dược ( n = 57) (HR, 0,66; 95% CI, 0,47 đỉnh0,92; p = 0,016). Sự khác biệt này dẫn đến MST 5,5 tháng ở erlotinib và 3,4 tháng ở nhóm giả dược [ 28].

Hiệu quả của việc hút thuốc cũng được kiểm tra trong thử nghiệm TRIBUTE giai đoạn III. Mặc dù thiếu lợi ích trong toàn bộ bệnh nhân, nhưng khi phân tích chỉ giới hạn ở những người chưa bao giờ hút thuốc, erlotinib dường như mang lại lợi ích sống còn (MST 10 và 22,5 tháng, cho người hút thuốc và không bao giờ hút thuốc, tương ứng; p = .01) [ 18 ].

Phát ban da là một tác dụng phụ phổ biến được quan sát thấy trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng với các tác nhân nhắm mục tiêu EGFR. Nó thường khu trú ở thân trên, mặt và cổ, và xảy ra sau khoảng 1 tuần điều trị và đạt cường độ tối đa sau 2 tuần 3. Tỷ lệ phát ban cao hơn với erlotinib so với gefitinib trong các nghiên cứu pha II và III [ 29 ], và có thể là kết quả của nồng độ gefitinib trong huyết tương thấp hơn so với erlotinib khi dùng với liều khuyến cáo 250 mg / ngày và 150 mg / ngày, tương ứng. Dữ liệu từ các thử nghiệm leo thang liều I cho thấy phát ban phụ thuộc vào liều [ 30]. Mối quan hệ tích cực giữa sự phát triển của phát ban và phản ứng và / hoặc sống sót, đã được chứng minh trong cả hai thử nghiệm lâm sàng erlotinib và cetuximab, làm cho sự xuất hiện của các phản ứng da là một dấu hiệu thay thế tiềm năng cho hiệu quả của thuốc chống EGFR. Trên thực tế, trong một số thử nghiệm erlotinib ở bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến, ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ và ung thư buồng trứng tiến triển, có một mối tương quan đáng kể giữa phát ban và sống sót, với mức độ nghiêm trọng của phát ban tương quan với thời gian sống sót cao hơn [ 31]. Hơn nữa, trong các thử nghiệm TRIBUTE và TALENT giai đoạn III, một phân tích cho thấy những bệnh nhân bị phát ban đã sống sót lâu hơn những người không mắc bệnh. Cuối cùng, gần đây đã chứng minh rằng tính mẫn cảm với phát ban và hoạt động lâm sàng của các tác nhân nhắm mục tiêu EGFR có thể được liên kết với các biến thể đa hình trong gen EGFR [ 32 ]. Mối quan hệ giữa sự phát triển của phát ban và tỷ lệ sống hiện đang được đánh giá sâu hơn và kết quả sẽ giúp hướng dẫn việc sử dụng liệu pháp nhắm mục tiêu EGFR.

Dự đoán phân tửĐột biến EGFR

Khám phá thú vị rằng các đột biến soma nhất định trong miền gắn với AT ATP của gen EGFR có liên quan đến OR với EGFR TKIs mang lại sự quan tâm mới trong việc lựa chọn phân tử bệnh nhân để điều trị bằng các thuốc này [ 33 - 36 ]. Khoảng 90% đột biến gen EGFR ảnh hưởng đến một vùng nhỏ của gen trong exon 18 sừng24, mã hóa cho miền TK. Các đột biến phổ biến hơn là xóa trong khung trong exon 19 xung quanh codon 746 Mạnh750 (45% 50% 50% của tất cả các đột biến EGFR soma ) và đột biến tên lửa dẫn đến thay thế leucine thành arginine ở codon 858 (L858R) trong exon 21 (35%, 45% đột biến) [ 35]. Soma EGFR đột biến, tuy nhiên, những sự kiện hiếm hoi trong các loại ung thư khác. Đột biến gen EGFR Somatic được tìm thấy ở khoảng 5% 15% 15 bệnh nhân NSCLC không được chọn lọc của dân tộc da trắng và trong khoảng 25% Nott35% bệnh nhân NSCLC của dân tộc châu Á. Đột biến soma ở gen EGFR được phát hiện thường xuyên nhất trong một quần thể bệnh nhân NSCLC có đặc điểm liên quan đến kết quả điều trị tốt hơn, bao gồm mô học ung thư biểu mô tuyến và đặc biệt là ung thư biểu mô phế quản, tình trạng không hút thuốc, dân tộc châu Á và giới tính nữ [ 36 , 37 ] .

Các mẫu khối u có sẵn từ nghiên cứu BR.21 đã được phân tích trong quá trình tìm kiếm đột biến gen EGFR . Trong số 731 bệnh nhân được nghiên cứu, 197 mẫu được phân tích về đột biến gen EGFR , được xác định phổ biến nhất ở exon 19 và 21 [ 38 ]. Tổng cộng có 45 EGFRđột biến được xác định trong 23% mẫu phân tích. Hai mươi mốt đột biến là xóa trong exon 19 hoặc đột biến exon 21 L858R, trong khi 24 là đột biến mới. Bệnh nhân bị đột biến đạt tỷ lệ đáp ứng cao hơn, mặc dù điều này không có ý nghĩa thống kê. Không có sự khác biệt đáng kể về lợi ích sinh tồn được thấy giữa nhóm erlotinib và nhóm giả dược ở những bệnh nhân bị xóa exon 19 hoặc exon 21 L858R ( p = .39; HR cho tử vong, 0,65; 95% CI, 0,26, 1,75) hoặc ở những bệnh nhân có đột biến mới ( p = 0,41; HR, 0,67; 95% CI, 0,6 Tiết1,75) [ 38 ].

Trong thử nghiệm TRIBUTE, đột biến EGFR được tìm thấy ở 13% trường hợp và có tương quan với tỷ lệ đáp ứng cao hơn với erlotinib cộng với hóa trị liệu, 53%, so với các trường hợp dại loại EGFR (18%). Bệnh nhân bị đột biến gen EGFR cũng có tỷ lệ đáp ứng với điều trị cao hơn (38%) so với các trường hợp dại (23%; p = 0,01) và thời gian sống lâu hơn không phụ thuộc vào điều trị (8 so với 5 tháng đối với nhóm đột biến dương tính và -negative, tương ứng; p <.001) [ 39 ].

Các đột biến khác nhau trong EGFR có thể tạo ra các cấu hình kích hoạt khối u khác nhau dẫn đến các biến đổi trong cả lịch sử tự nhiên và diễn biến lâm sàng sau khi điều trị bằng erlotinib hoặc gefitinib. Mối quan hệ giữa hai loại đột biến EGFR phổ biến nhất đã được đánh giá.

Dữ liệu mới nổi cho thấy những bệnh nhân bị xóa NSCLC và EGFR exon 19 có thời gian sống lâu hơn sau khi điều trị bằng gefitinib hoặc erlotinib so với những người bị đột biến L858R [ 40 ].

Số khuếch đại gen EGFR và số lượng bản sao cao

Các EGFR gen hiếm khi được khuếch đại trong NSCLC. Tuy nhiên, có thể xác định, bằng phân tích huỳnh quang trong phân tích lai tại chỗ (FISH), số lượng bản sao gen EGFR cao hơn trong một tỷ lệ thay đổi của các tế bào ung thư ở khoảng 25% Nott35% bệnh nhân NSCLC không được chọn. Một số nhóm đã nghiên cứu giá trị tiên đoán tiềm năng của khuếch đại gen EGFR ở những bệnh nhân được điều trị bằng gefitinib hoặc erlotinib. Số lượng bản sao EGFR cao được xác định bởi FISH có liên quan đến tiên lượng xấu hơn một chút [ 41 ] hoặc không có sự khác biệt về kết quả sống sót so với số bản sao gen bình thường [ 42 ].

Các nghiên cứu ngẫu nhiên BR.21 và ISEL cho thấy bệnh nhân dương tính với FISH ngẫu nhiên với giả dược có thời gian sống ngắn hơn một chút so với bệnh nhân âm tính FISH được chọn ngẫu nhiên với giả dược [ 41 , 43 ]. Trong thử nghiệm BR.21, bệnh nhân dương tính với FISH (khoảng 40%) được chọn ngẫu nhiên để nhận erlotinib có thời gian sống lâu hơn đáng kể so với bệnh nhân dương tính với FISH được phân ngẫu nhiên vào nhánh giả dược (HR, 0,44; p = 0,01). Ở những bệnh nhân FISH âm tính, không có sự khác biệt đáng kể trong sự sống sót. Kết quả tương tự đã được quan sát trong thử nghiệm ISEL trong đó gefitinib đã được sử dụng. Thật thú vị, một mối tương quan đáng kể giữa sự hiện diện của một EGFR caoSố lượng bản sao gen và đột biến đã được nhìn thấy [ 44 - 46 ], cho thấy rằng alen đột biến của gen EGFR được khuếch đại chọn lọc trong các khối u, như đã thấy trong các dòng tế bào NSCLC của EGFR [ 47 ].

Mức độ biểu hiện protein EGFR cao, được xác định bằng hóa mô miễn dịch (IHC), có liên quan đến đáp ứng và tỷ lệ sống sót trong phân tích tập hợp hồi cứu của BR.21, thử nghiệm 0126 của Nhóm Ung thư Tây Nam và loạt bệnh nhân điều trị bằng gefitinib được báo cáo bởi Cappuzzo et al. [ 38 , 45 ]. Trong thử nghiệm BR.21, bệnh nhân dương tính với IHC được điều trị bằng erlotinib có thời gian sống lâu hơn đáng kể so với bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (HR, 0,68; p = 0,02).

Các đột biến của K- ras dự đoán khả năng kháng thuốc đối với các chất ức chế EGFR

Các đường dẫn tín hiệu của EGFR bao gồm các GTPase xuôi dòng được mã hóa bởi các gen ras . Việc kích hoạt ras xác định một tầng phosphoryl hóa nhiều giai đoạn cuối cùng dẫn đến việc kích hoạt MAPKs. Các MAPK, tín hiệu ngoại bào liên quan đến kinase (ERK) -1 và ERK-2 có thể điều chỉnh phiên mã gen và đóng vai trò quan trọng trong sự tăng sinh, sinh tồn và biến đổi tế bào [ 5 , 6 ]. Khoảng 15% mật30% ung thư biểu mô tuyến phổi có chứa các đột biến kích hoạt trong thành viên gia đình ras . Đột biến EGFR là phổ biến ở các khối u từ những bệnh nhân đã hút <100 điếu thuốc trong suốt cuộc đời của họ (Hồi không bao giờ hút thuốc lá) [ 48], trong khi đột biến K- ras thường xảy ra ở những cá nhân có tiền sử sử dụng thuốc lá đáng kể [ 49 ]. Những đột biến này thường được tìm thấy ở codon 12 và 13 trong exon 2 của gen K- ras [ 50 , 51 ]. Các đột biến của K- ras đã được tìm thấy có liên quan đến tính kháng với EGFR TKIs trong NSCLC. Sáu mươi mẫu vật khối u thu được từ các bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi, được chứng minh là nhạy cảm hoặc khó chữa với tác nhân đơn độc gefitinib hoặc erlotinib, đã được đánh giá cho các đột biến ở gen EGFR và K- ras . Nói chung, 9 trong số 38 (24%) khối u chịu lửa đối với TKI có K- rasđột biến, trong khi 0 trong số 21 (0%) khối u nhạy cảm với thuốc có đột biến như vậy ( p = 0,02). Ngược lại, 17 trong số 22 (77%) khối u nhạy cảm với chất ức chế kinase có đột biến gen EGFR , trái ngược với 0 trong số 38 (0%) khối u kháng thuốc ( p = 6,8 × 10 −11 ). Tất cả 17 khối u có đột biến gen EGFR đều đáp ứng với gefitinib hoặc erlotinib, trong khi tất cả chín khối u có đột biến K- ras thì không ( p = 3,2 × 10 7 ) [ 52 ].

Một phân tích thăm dò về tình trạng đột biến của K- ras trong thử nghiệm BR.21 đã được tiến hành ở 206 bệnh nhân; 30 (14,6%) mẫu vật có đột biến tên lửa ở codon 12 hoặc 13 (22 ở nhánh erlotinib và 8 ở nhánh giả dược). Đối với tất cả 206 bệnh nhân có kiểu gen K- ras đã biết , HR trong nhánh erlotinib là 0,77 (KTC 95%, 0,57 mật1,06; p = 0,06). Đối với bệnh nhân hoang dã 176 K- ras , HR đơn biến trong điều trị erlotinib là 0,69 (95% CI, 0,49 Lỗi0,97; p = 0,03). Ngược lại, nhân sự cho 30 K- ras bệnh nhân đột biến là 1,67 (95% CI, 0,62-4,5; p = 0,31), với sự tương tác p -giá trị của .09. Tỷ lệ OR là 5% (1 trên 20) trong K-ras bệnh nhân đột biến và 10,2% (10 trên 98) ở bệnh nhân hoang dã K- ras . Ở những bệnh nhân có kiểu gen K- ras đã biết , mô hình hồi quy Cox đa biến cho thấy đột biến K- ras có liên quan đáng kể đến tỷ lệ sống ngắn hơn (HR, 1.63; 95% CI, 1.06, 2.52; p = .03) [ 53 ]. Một phân tích phân nhóm bệnh nhân BR.21 chỉ ra rằng những bệnh nhân bị đột biến K- ras dường như không nhận được bất kỳ lợi ích sống sót nào từ liệu pháp erlotinib. Tuy nhiên, số lượng bệnh nhân còn ít và kết quả cần được xác nhận trong các nghiên cứu lớn hơn khác. Sự hiện diện của một K- ras đột biến gen có khả năng tạo thành một dấu hiệu hữu ích để lựa chọn những bệnh nhân không được hưởng lợi từ các liệu pháp chống EGFR.

Có được sự đề kháng với các tác nhân chống EGFR do các đột biến thứ cấp

Ngoài khả năng kháng thuốc chính đối với các liệu pháp chống EGFR, tình trạng kháng thuốc cuối cùng cũng phát triển ở hầu hết các bệnh nhân NSCLC, những người ban đầu đáp ứng với gefitinib hoặc erlotinib, những người có khả năng gây đột biến với EGFR , dẫn đến tiến triển bệnh trong quá trình điều trị. Trong những trường hợp này, sự kháng thuốc mắc phải đối với các chất ức chế EGFR đã được chứng minh là có liên quan đến sự xuất hiện của một đột biến gen EGFR bổ sung [ 54 , 55 ]. Các nghiên cứu tốt nhất về các đột biến EGFR như vậy xảy ra ở exon 20. Các đột biến thu được ở exon 20 của EGFR sự thay đổi cấu trúc gen của thụ thể và liên kết khối của gefitinib hoặc erlotinib đến vị trí hoạt động tạo ra sự đề kháng với các TKI EGFR này.

Một nghiên cứu đã mô tả sự xuất hiện của đột biến thứ phát ở bệnh nhân mắc NSCLC sau khi điều trị bằng gefitinib thành công [ 55 ]. Trong khi đột biến đầu tiên, xóa exon 19, gây nhạy cảm với điều trị, đột biến điểm thứ hai ở exon 20, dẫn đến thay thế threonine 790 → thay thế methionine, gây ra kháng với một số thuốc ức chế EGFR.

Một nhóm khác đã xác định cùng một đột biến threonine 790 → methionine ở hai trong số năm bệnh nhân có kháng với gefitinib hoặc erlotinib, và ở một bệnh nhân thứ sáu có khối u tiến triển khi được điều trị bằng gefitinib sau khi cắt bỏ hoàn toàn. Đột biến không thể được phát hiện trong các mẫu khối u không được điều trị [ 54 ].

Điều thú vị là, protein EGFR mang đột biến thứ hai rất nhạy cảm với CL-387,785, một loại anilinoquinazoline EGFR TKI cụ thể và không thể đảo ngược, cho thấy rằng EGFR TKI thế hệ thứ hai có thể có vai trò trong điều trị NSCLC. Về mặt này, sàng lọc các tác nhân có thể có phổ hoạt động rộng hơn cho các thành viên gia đình EGFR đã xác định được ba loại thuốc (EKB-569, HKI-272 và CI-1033) cho thấy hoạt động chống lại đột biến kháng thuốc [ 56 ].

Một loạt các nghiên cứu được lên kế hoạch để đóng góp cho sự hiểu biết của chúng tôi về vai trò của erlotinib trong điều trị NSCLC. Các lĩnh vực nghiên cứu lâm sàng chính là đánh giá erlotinib: trong điều trị bổ trợ, kết hợp với hóa trị và / hoặc xạ trị trong bệnh tiến triển cục bộ, trong điều trị đầu tiên của bệnh tiến triển, và kết hợp và / hoặc điều trị bằng phương pháp điều trị độc tế bào và / hoặc tác nhân nhắm mục tiêu phân tử khác. Bảng 2 tóm tắt một loạt các nghiên cứu giai đoạn II và III đang diễn ra. Trong số này, một thử nghiệm tiếng Ý của Canada, T arceva® HOẶC Chliệu pháp (TORCH), xuất hiện đặc biệt thú vị. Thiết kế của thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm giai đoạn III này dựa trên so sánh tỷ lệ sống sót không thua kém giữa một chiến lược thử nghiệm bao gồm erlotinib đầu tiên được tiến hành bằng hóa trị liệu với cisplatin và gemcitabine (PG) và một nhánh tiêu chuẩn bao gồm hóa trị PG tuyến đầu theo sau lúc tiến triển bởi erlotinib. Hơn nữa, thử nghiệm này sẽ cho phép đánh giá mối quan hệ giữa các yếu tố dự đoán phân tử, chẳng hạn như EGFR và K- rastình trạng đột biến, và đáp ứng điều trị erlotinib. Mục đích của nghiên cứu TORCH là đánh giá, theo cách ngẫu nhiên, cách tiếp cận tuần tự phù hợp và hiệu quả nhất đối với erlotinib và hóa trị liệu trong một quần thể bệnh nhân NSCLC di căn không được lựa chọn.

Các nghiên cứu giai đoạn II và III đang thực hiện sử dụng erlotinib trong điều trị NSCLC

Một cách tiếp cận khả thi khác để cải thiện kết quả lâm sàng trong môi trường di căn là ức chế đa mục tiêu kết hợp phong tỏa sự hình thành mạch, Ras giật Raf Raf ERK và EGFR. Trong bối cảnh này, một tác nhân đa mục tiêu thú vị với hồ sơ độc tính thấp là sorafenib. Nhóm của chúng tôi hiện đang bắt đầu giai đoạn II, thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên để điều tra xem sự kết hợp giữa erlotinib và sorafenib hay sự kết hợp của chế độ hóa trị liệu tiêu chuẩn, gemcitabine, cộng với sorafenib có thể hoạt động và dung nạp ở bệnh nhân NSCLC là người già hoặc người mắc bệnh NSCLC điểm số tình trạng hiệu suất là 2, thường ít có khả năng hơn các bệnh nhân khác dung nạp hóa trị liệu song song dựa trên platinum liều tiêu chuẩn.

Tóm lại, nó có tầm quan trọng để xác định dân số bệnh nhân sẽ lấy được hưởng lợi nhiều nhất từ việc điều trị erlotinib bằng cách làm rõ mối quan hệ giữa EGFR biểu hiện và đáp ứng với điều trị, và để xác định khả năng tiên đoán của EGFR biểu hiện đột biến và EGFR sao chép số cho phản ứng lại erlotinib.